Lipoproteinas

EXPLORACIÓN DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

RESUMEN

En este capítulo se hace una breve reseña acerca del metabolismo de las lipoproteínas, sus trastornos, agrupados según la clasificación de Fredrickson, modificada luego por la Organización Mundial de la Salud, así como las funciones y características de cada una de sus fracciones.

Además, se presentan los exámenes del laboratorio que permiten el diagnóstico, estudio y clasificación de las dislipidemias y que resultan imprescindibles para el monitoreo del tratamiento que se debe realizar. Se establecen también los grupos de riesgo de enfermedades coronarias y vasculares periféricas.

INTRODUCCIÓN

Las alteraciones del metabolismo de los lípidos y de las lipoproteínas plasmáticas constituyen un importante capítulo de la patología, que ha tomado creciente valor por su relación con las enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades de gran importancia clínica por su elevada morbilidad y mortalidad. En el presente capítulo se ofrece una información básica sobre la estructura y el metabolismo de las lipoproteínas, el papel de las apoproteínas en el metabolismo, y la relación de las diferentes lipoproteínas con la aterosclerosis.

Se presenta, además, el esquema de Fredrickson para la clasificación de las dislipoproteinemias y un esquema para la evaluación, por parte del laboratorio, de las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas y de los lípidos plasmáticos. Al final, se hace un recuento breve de las principales alteraciones primarias o genéticas y secundarias de las lipoproteínas.

LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Los lípidos como: los triglicéridos, los colesteroles y otros, no son solubles en el plasma, por lo que su transporte en él se realiza en forma de complejos moleculares llamados lipoproteínas, en las que el componente proteico se denomina apolipoproteína o apoproteína.

Las lipoproteínas constituyen un sistema heterogéneo de partículas de diferentes tamaños y funciones metabólicas. Ellas poseen un núcleo hidrófobo que contiene los lípidos no polares (triglicéridos y colesterol esterificado), mientras que la superficie externa está constituida por lípidos polares (colesterol no esterificado y fosfolípidos) y apoproteínas. Estas apoproteínas, además de jugar un papel determinante en la estabilidad de la estructura de la lipoproteína, desempeñan diversas funciones en el metabolismo de esta. Los lípidos y las lipoproteínas se pueden clasificar según su composición. La clasificación más utilizada hoy incluye, además, la densidad específica de las lipoproteínas, y de esa manera las divide.

Quilomicrones. Son las partículas de mayor tamaño y menor densidad. Tienen un alto contenido en triglicéridos, se originan en el intestino y trasportan los lípidos de la dieta. Contienen apoproteínas A-I, A-II, A-IV, B-48, C-I, C-II, C-III y E. Cuando el plasma o suero contiene quilomicrones y se deja en reposo a temperatura de refrigeración, se observa la formación de un sobrenadante cremoso.

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

Son lipoproteínas que transportan triglicéridos de origen endógeno y, en menor grado, colesterol. Se originan, sobre todo, en el hígado. Contienen apoproteínas B-100, C-I, C-II, C-III y E. En ausencia de quilomicrones, la mayor parte de los tiglicéridos plasmáticos se encuentra en esta fracción. El aumento de esta fracción le confiere un aspecto lactescente al plasma.

Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL).

Están constituidas por partículas lipoproteicas de densidad intermedia entre las VLDL y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), transportan triglicéridos y, en menor grado, colesterol. Contienen las apo B-100, C-III y E. Su metabolismo está dirigido por la apo E y alguna variante genética de esta puede condicionar un aumento de estas lipoproteínas.

Lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Son muy ricas en colesterol esterificado y se originan de la transformación de las VLDL y de las IDL. Tienen la función de transportar colesterol hacia los tejidos periféricos. Están asociadas con la apoproteína B-100.

Los altos niveles de colesterol plasmático dependen, sobre todo, del aumento de estas lipoproteínas. Están identificadas como lipoproteínas aterogénicas.

Lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Son las lipoproteínas más pequeñas y densas. Son ricas en proteínas y fosfolípidos y transportan colesterol esterificado. Hay dos subclases principales de HDL: HDL2 y HDL3. El papel de las HDL parece ser el transporte del colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado.

Contienen apoproteínas A-I, A-II, C-I, C-IIA, C-III, D y E. En la actualidad se les reconoce un papel protector contra la aterosclerosis.

Lipoproteína (a) o Lp (a). Esta lipoproteína parece representar el vínculo entre el metabolismo de los lípidos y la fibrinólisis. Desde el punto de vista estructural, está compuesta de una molécula de apo B-100 unida por un puente disulfuro a una lipoproteína (a) que se presenta en siete diferentes formas alélicas y está muy glicosilada. Existen marcadas similitudes antigénicas entre el plasminógeno y la lipoproteína (a) debido a semejanzas estructurales entre ambas. La presencia de la Lp (a) en la placa aterosclerótica y su capacidad de interferir la fibrinólisis sugieren un posible papel en la aterogénesis.

Apolipoproteínas.

Las principales funciones de las apolipoproteínas resultan de interés, mientras que los defectos en el metabolismo de estas traen por resultado trastornos de los lípidos. Entre las principales funciones de las apolipoproteínas se han identificado:

1. Solubilizar los lípidos para su secreción por las células.

2. Servir de componente estructural para el ensamblaje de las lipoproteínas.

3. Activador de enzimas lipolíticas.

4. Aceptar lípidos a través de reacciones de intercambio en el plasma.

5. Unión a receptores de superficie celular específicos; mecanismo de captación celular y degradaciónde lipoproteínas 

Por medio de la lipólisis, las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) dan lugar a un grupo de compuestos intermedios:

1. Los remanentes de quilomicrones, que son captados por el hígado.

2. Las VLDL, que se convierten en LDL o son captadas por el hígado.

3. Las LDL, que transportan colesterol a los tejidos y por último, son captadas por el hígado.

4. Las HDL, sintetizadas en el hígado y en el intestino, que captan lípidos desde los quilomicrones y las VLDL, a la vez que intercambian (1 de la figura 2.7) lípidos y apoproteínas con las VLDL.

Tabla 2.3. funciones de las principales apoproteínas

Apoproteínas	Principales funciones
Apo A-I	Estructural en las HDL, activador de la lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT), ligando para unión de HDL
Apo A-II	Estructural en las HDL, activador de la lipasa hepática, ligando para la unión de HDL
Apo A-IV	Activador de LCAT, ligando para la unión de HDL
Apo B-100	Estructural para VLDL, IDL, LDL y Lp (a), ligando para el receptor LDL
Apo B-48	Estructural para los quilomicrones
Apo C-I	Activador de LCAT
Apo C-II	Cofactor esencial para la lipasa lipoproteica (LPL)
Apo C-III	Inhibidor de la hidrólisis de triglicéridos por las lipasas lipoproteica y hepática
Apo D	Posible cofactor de la proteína que transfiere el colesterol esterificado (CETP)
Apo E	Ligando para la depuración de remanentes de quilomicrones y VLDL. Ligando para el receptor LDL
Apo (a)	Estructural para la Lp (a), inhibidor de la activación del plasminógeno

TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS EXÓGENOS

El colesterol y los triglicéridos dietéticos que resultan de la digestión por las enzimas pancreáticas e intestinales, se encuentran en la luz intestinal como colesterol libre, ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los ácidos grasos de cadena corta pasan de inmediato a la circulación portal y en el plasma viajan unidos a la albúmina.

Los ácidos grasos de cadena larga son reesterificados en las células epiteliales. El colesterol es también reesterificado por acción de la enzima acil-colesterol- aciltransferasa (ACAT). Estos lípidos y algunas

apolipoproteínas dan lugar a los quilomicrones. Estos, compuestos en el 90 % por triglicéridos, son secretados a la linfa y alcanzan el plasma a través del conducto torácico. Forman parte de los quilomicrones, sobre todo, las apo B-48, apo C-II y apo E. La apo B-48 no se une al receptor LDL; evita la eliminación prematura de los quilomicrones de la circulación antes de la acción de la lipasa lipoproteica. La apo C-II es un cofactor para esta enzima. Los quilomicrones maduros circulantes entran en contacto con la lipasa lipoproteica presente en el endotelio de los capilares de algunos tejidos como el muscular y el adiposo. Allí, por efecto de la enzima, son hidrolizados los triglicéridos y los ácidos grasos son almacenados o utilizados como fuente de energía. Elproducto final del metabolismo de los quilomicrones son los quilomicrones residuales o remanentes, que son eliminados del plasma por el hígado, aproximadamente el 35 %, mediante el receptor LDL, mientras que la mayor parte es eliminada mediante el receptor apo E dependiente, denominado proteína relacionada con el receptor  LDL (LRP). Por medio de estos mecanismos, los lípidos absorbidos alcanzan el hígado, para su metabolismo ulterior.

TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS ENDÓGENOS

TRANSPORTE POR LAS LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD

Los ácidos grasos en forma de triglicéridos almacenados en el hígado junto al colesterol esterificado y a las apo B-100, C y E, se ensamblan en partículas VLDL en el retículo endoplásmico de los hepatocitos y son secretados al torrente circulatorio. Estas partículas contienen una molécula de apo B-100, son ricas en triglicéridos (60 %) y constituyen una gama de partículas de tamaño y densidad variables. En la  circulación, ellas reciben componentes de las HDL (colesterol esterificado, apo C-I, C-II, C-III y E) y donan triglicéridos.

Por acción de la lipasa lipoproteica (LPL) se  produce la deslipidación de las VLDL por hidrólisis de los triglicéridos, la que origina VLDL residuales, también llamados IDL. Los componentes en exceso de la capa superficial (fosfolípidos, colesterol y apoproteínas A, C, y E) son transferidos a las HDL plasmáticas nacientes.

Estas partículas residuales pueden ser eliminadas de la circulación mediante la unión a los receptores hepáticos para apo B y apo E (receptor LDL).

Las IDL pueden también dar origen a las LDL por un proceso de remodelación en el que participa la lipasa hepática. En los defectos del receptor LDL, se ha encontrado una disminución de la tasa de remoción de VLDL, lo que resulta en un aumento de la concentración plasmática de LDL.

TRANSPORTE POR LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL), enriquecidas en apo B-100, contienen un núcleo de colesterol esterificado y pocos triglicéridos, originados durante el metabolismo VLDL-IDL-LDL y contienen alrededor del 75 % de colesterol plasmático. Estas pueden ser internalizadas por los hepatocitos mediante el receptor LDL, y el colesterol puede ser convertido en ácidos biliares y ser excretado por la bilis. En los tejidos extrahepáticos, el colesterol es utilizado en la síntesis de las membranas y hormonas o es almacenado como ésteres de colesterol.

La función básica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos periféricos y al hígado.

La internalización de las LDL por los tejidos extrahepáticos es parte de un complejo sistema de regulación de la expresión en la membrana celular de los receptores LDL y de enzimas citoplasmáticas del metabolismo del colesterol. El receptor LDL es una glicoproteína transmembrana de 839 aminoácidos, a la cual se unen las LDL, mediante la apo B-100 y otras lipoproteínas mediante las apo E. Una vez unidas, el complejo ligando-receptor es internalizado, se disocia en el interior del endosoma, el receptor se recicla hacia la superficie celular, mientras que la LDL se hidroliza en el lisosoma secundario. La disponibilidad de colesterol en el interior de la célula, inhibe la actividad de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa); reprime la expresión de los receptores LDL en la membrana y activa la acil-colesterol-aciltransferasa (ACAT) que esterifica el colesterol libre intracelular.

En condiciones de demanda de colesterol se activan los mecanismos de síntesis endógena y de captación de LDL plasmática. Las LDL también pueden entrar en otros tejidos y en los macrófagos, mediante el receptor barredor o limpiador (scavenger). Esta vía metabólica puede ocasionar la acumulación excesiva de colesterol y la formación de células espumosas que contribuyen a la formación de la placa ateromatosa.

TRANSPORTE POR LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD

El papel de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) parece ser  transportar colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado (transporte reverso de colesterol). Las HDL nacientes, originadas en el hígado e intestino, ricas en fosfolípidos y discoidales, interactúan con los tejidos y otras lipoproteínas e incorporan colesterol que es esterificado por la enzima lecitina-colesterol- acil-transferasa (LCAT) y transforma las HDL en partículas esféricas. En el hígado se unen a un receptor mediante las apo A y tal vez mediante otro de los receptores existentes, lo que da como resultado un flujo de colesterol hacia el hígado, desde los tejidosperiféricos. El colesterol puede también ser transferidoa las VLDL o quilomicrones, por acción de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP)  en intercambio por triglicéridos. Es por ello que existe cierta relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de VLDL y HDL.

LIPOPROTEÍNAS Y ATEROSCLEROSIS

Entre los factores de riesgo para la aterosclerosis, las alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas han recibido gran atención. Muchos estudios han puesto en evidencia la relación entre lípidos plasmáticos y la cardiopatía isquémica coronaria (CIC). Entre los resultados más significativos se señalan:

1. La naturaleza y evolución de la placa aterosclerótica.

2. Producción de aterosclerosis experimental en animales con dietas que inducen hipercolesterolemia.

3. La relación entre enfermedad isquémica coronaria y los trastornos primarios del metabolismo de las lipoproteínas.

4. La existencia de hiperlipoproteinemia en una buena proporción de los individuos que padecen CIC.

5. Grandes estudios epidemiológicos de población con diferentes concentraciones de lípidos plasmáticos.

6. La reversión de lesiones ateroscleróticas en pacientes que están bajo tratamiento con drogas hipolipemiantes.

A pesar de los resultados, variables en muchos estudios, en la mayoría de ellos se ha llegado a la conclusión de que existe una relación entre enfermedad coronaria y concentración plasmática de colesterol. Los individuos con concentraciones más elevadas de colesterol plasmático están en mayor riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica coronaria.

Estudios epidemiológicos prospectivos han demostrado una fuerte y progresiva relación entre el colesterol total y el colesterol LDL, con la morbilidad y la mortalidad por CIC. Los beneficios de disminuir la concentración plasmática de colesterol se calcula que son del 2 % de reducción en el riesgo de CIC por cada 1 % de reducción en la concentración de colesterol total.

Estos estudios han permitido identificar, de manera adicional, otros factores de riesgo, tales como: edad, sexo masculino, diabetes mellitus, obesidad, sedentarismo, concentración plasmática de triglicéridos, historia familiar  de CIC, baja concentración de colesterol HDL y, más reciente, subclases de lipoproteínas, concentración elevada de fibrinógeno y de Lp (a).

A pesar de los resultados, variables en muchos estudios, en la mayoría de ellos se ha llegado a la conclusión   de que existe una relación entre enfermedad coronaria y concentración plasmática de colesterol. Los individuos con concentraciones más elevadas de colesterol plasmático están en mayor riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica coronaria.

Estudios epidemiológicos prospectivos han demostrado una fuerte y progresiva relación entre el colesterol total y el colesterol LDL, con la morbilidad y la mortalidad por CIC. Los beneficios de disminuir la concentración plasmática de colesterol se calcula que son del 2 % de reducción en el riesgo de CIC por cada 1 % de reducción en la concentración de colesterol total. Estos estudios han permitido identificar, de manera adicional, otros factores de riesgo, tales como: edad, sexo masculino, diabetes mellitus, obesidad, sedentarismo, concentración plasmática de triglicéridos, historia familiarde CIC, baja concentración de colesterol HDL y, más reciente, subclases de lipoproteínas, concentración elevada de fibrinógeno y de Lp (a).

PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD

En sujetos normolipémicos, aproximadamente 2/3 del colesterol es transportado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Un aumento en la concentración de LDL-colesterol se considera aterogénico. No existen dudas respecto al efecto aterogénico de las LDL. Su potencial aterogénico está dado por su capacidad de acumularse en la matriz extracelular y en las células de la íntima arterial. Las LDL nativas son captadas por el receptor LDL; mientras que aquellasque sufren modificaciones, son captadas por los receptores barredores de los macrófagos y pueden dar lugar a células espumosas. Entre las modificaciones que pueden sufrir las LDL, las más importantes sonla oxidación y la glicosilación. Estos procesos parecen producirse casi siempre en los tejidos y no en la  circulación. Las LDL oxidadas promueven la aterosclerosis por diferentes mecanismos, tales como: efecto quimiotáctico sobre los monocitos que se convierten en macrófagos; daño directo sobre el endotelio vascular, que promueve la liberación de citoquinas; producción de radicales libres y la supresión de funciones normales; liberación de componentes celulares activos de las células espumosas (macrófagos) repletos de LDL, entre los que se encuentran mediadores de apoptosis. También promueven la agregación

plaquetaria y la liberación de tromboxano que favorece la vasoconstricción y la trombosis. La activación 119 plaquetaria promueve, además, la liberación de citoquinas que estimulan la proliferación de las células musculares lisas. Se señala que las LDL pequeñas y densas tienen mayor potencial aterogénico.

PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD

La contribución de la hipertrigliceridemia al riesgo coronario es controvertida, en parte, porque la hipertrigliceridemia está asociada con otras alteraciones de los lípidos, que, por sí mismos, pueden predisponer a la aterosclerosis. Entre las asociaciones encontradas con más frecuencia se señalan: bajos niveles de HDL-colesterol, presencia de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos, resistencia a la insulina y presencia de LDL pequeñas y densas.

PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD

Las HDL, al contrario de las LDL y VLDL, tienen un efecto anti-aterogénico, y existe una fuerte correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de HDL-colesterol y la incidencia de CIC. Se considera que concentraciones superiores a 1,6 mmol/L tienen un efecto protector sobre la CIC, mientras que, inferiores a 0,9 mmol/L, se consideran un factor de riesgo. Existe una correlación inversa entre HDL-colesterol y la concentración plasmática de triglicéridos, y resulta frecuente encontrar asociada la disminución de HDL con hipertrigliceridemia. Varios factores, además del estilo de vida, se han vinculado con los bajos niveles de HDL. Entre ellos, el hábito de fumar, la obesidad y la falta de actividad física, parecen ser los más significativos. Las HDL son capaces de remover colesterol desde los tejidos. Tienen efecto antiaterogénico por transporte reverso del colesterol, el mantenimiento de la función endotelial y la protección contra la trombosis. Hace poco se ha señalado, de manera adicional, un efecto protector de las HDL contra la oxidación de las LDL.

PAPEL DE LA LIPOPROTEÍNA (a)

Estudios epidemiológicos sugieren una relación entre el exceso de Lp (a) y CIC, pero estudios prospectivos posteriores han tenido resultados controvertidos. No obstante, se considera que concentraciones superiores a 30 mg/dL de esta lipoproteína se asocian con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad por CIC. Sin  embargo, en sujetos con hipercolesterolemia o disminución del HDL-colesterol, el exceso de Lp (a) es un factor deriesgo adicional para la CIC. La presencia de Lp (a) en las lesiones ateroscleróticas puede ser contribuyente por tres posibles razones: inhibe la conversión del plasminógeno en plasmina, favorece la proliferación de células musculares lisas y recluta los monocitos para la pared vascular.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

El sistema de clasificación de los fenotipos de las hiperlipoproteinemias, desarrollado por Fredrickson y luego modificado, ha sido aceptado en todo el mundo. Y aunque en la actualidad se reconoce que un fenotipo puede ser causado por diferentes enfermedades genéticas  o que una misma enfermedad puede producir más de un fenotipo de hiperlipoproteinemia, este sistema de clasificación ofrece apreciables ventajas para el manejo médico de estos trastornos y contribuye a su comprensión.

Cada tipo de hiperlipoproteinemia describe un patrón anormal de lipoproteínas plasmáticas y no constituye la designación de una enfermedad específica (tabla 2.4).

EVALUACIÓN DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Las alteraciones de las lipoproteínas pueden estar ocasionadas por múltiples causas (primarias y secundarias). La expresión fenotípica de estos trastornos puede ser diferente en dependencia de factores asociados, presentes en cada paciente, lo que determinará, de manera adicional, el tipo de intervención más conveniente que deberá realizarse en cada caso. No todas las hiperlipoproteinemias secundarias desaparecen al controlar la causa metabólica. Debe tomarse en consideración, además, la posible existencia de una causa primaria subyacente (tabla 2.5).

La eficiente utilización del laboratorio clínico posibilita, mediante un grupo de determinaciones, una correcta clasificación de las hiperlipoproteinemias, a partir de los fenotipos de estas. Desde el punto de vista práctico, la evaluación del riesgo coronario debe incluir las determinaciones plasmáticas de colesterol total, triglicéridos, LDL-colesterol, HDL-colesterol y los cocientes LDL-col/HDL-col y col-tot/HDL-col. La simple prueba de dejar el plasma o suero en reposo, durante la noche, en refrigeración, brindará información adicional de gran utilidad en la tipificación de las dislipoproteinemias. Las dislipoproteinemias más frecuentes son los tipos IIa, IIb y IV; mientras que los tipos I, III y V solo se encuentran de manera ocasional. El Panel de Tratamiento de Adultos (ATPII) del Programa Nacional de Educación para Colesterol (NCEP) y otros paneles de expertos han hecho recomendaciones sobre los niveles deseables y de riesgo de CIC para las determinaciones antes señaladas sobre la base de amplios estudios epidemiológicos. Es necesario destacar que la determinación de colesterol total solo debe utilizarse como un método para detectar hipercolesterolemia. En caso de que exista un resultado por encima de los valores deseables, este método debe estar acompañado de la determinación de LDLcol y HDL-col. Para el diagnóstico diferencial de las dislipoproteinemias, deben ser evaluados tanto los lípidos como las lipoproteínas plasmáticas. Estudios recientes han demostrado que en la CIC los cambios en apo B y apo A son similares a los del colesterol total, LDL y HDL, respectivamente.

Si bien los niveles de apo A-I y apo B discriminan mejor entre los individuos con CIC documentada de forma angiográfica y los individuos normales que el colesterol de las lipoproteínas correspondientes, no son aún determinaciones habituales para la evaluación de las hiperlipoproteinemias (tablas 2.6 y 2.7).

Tabla 2.4 Fenotipos de hiperlipoproteinemias

Tabla 2.5 Hiperlipoproteinemias secundarias

Tipo	Causas
I	Diabetes mellitus insulinodependiente, disglobulinemia, lupus eritematoso sistémico, pancreatitis
II	Síndrome nefrótico, hipotiroidismo, enfermedad obstructiva hepática, porfiria, mieloma múltiple, cirrosis portal, hepatitis viral aguda, mixedema, estrés, anorexia nerviosa, hiperparatiroidismo,  síndrome de Cushing
III	Hipotiroidismo, disgammaglobulinemia, mixedema, cirrosis biliar primaria, acidosis diabética
IV	Diabetes mellitus, síndrome nefrótico, gestación, contraceptivos orales, enfermedad de almacenamiento de glucógeno, alcoholismo, pancreatitis, hipotiroidismo, enfermedad  de Niemann-Pick, acromegalia
V	Diabetes mellitus insulinodependiente, síndrome nefrótico, alcoholismo, mieloma múltiple, pancreatitis, macroglobulinemia, diabetes mellitas no insulinodependiente, contraceptivos orales

DISLIPOPROTEINEMIAS

El término dislipoproteinemia engloba todas las alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas, ya sean cuantitativas (por exceso o defecto) o cualitativas; ya sean primarias y hereditarias o secundarias y adquiridas, que se producen como  onsecuencia de otra enfermedad, hábito de vida o tratamiento farmacológico.

Si bien el modelo fenotípico de Fredrickson fue el punto de partida para la comprensión de estos trastornos, hoy se sabe que la expresión fenotípica de una dislipoproteinemia puede cambiar por efecto del estado  metabólico o del tratamiento. Hoy ha sido posible en gran medida, la clasificación de los trastornos primarios según las alteraciones genéticas implicadas, aunque de ello no siempre resulta un cuadro completo de la patogenia de la enfermedad.

HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS

Las hiperlipoproteinemias primarias son trastornos del metabolismo de las lipoproteínas de carácter hereditario que condicionan un aumento de una o varias de las lipoproteínas plasmáticas. Su mayor importancia radica en la asociación de algunas de estas enfermedades con la aterosclerosis y la aparición temprana de cardiopatía coronaria. Hipercolesterolemia familiar. Es una enfermedad hereditaria, con herencia autosómica dominante, ocasionada por mutaciones en el gen del receptor LDL (receptor apo B/apo E), lo que condiciona alteraciones funcionales que se expresan con una acumulación de  colesterol en los tejidos.

El receptor LDL es una proteína localizada en la membrana de la mayoría de las células del organismo, que realiza un papel esencial en la regulación del metabolismo del colesterol. Está compuesto por 839 aminoácidos y su gen se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 19. Se han descrito decenas de mutaciones en este receptor, cuya expresión clínica es semejante, si bien pueden variar en la intensidad de su expresión o de la respuesta terapéutica. Las mutantes del receptor LDL se han caracterizado en cuatro clases de alelos, basados en el fenotipo y en el comportamiento de la proteína mutante. Estas cuatro clases son:

Clase I. Nula, en la que la síntesis de la proteína es defectuosa.

Clase II. Defecto de transporte, en el que está bloqueado el transporte de la proteína desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi.

Clase III. Defecto de unión, en el que la proteína es sintetizada y transportada a la superficie celular, pero hay un defecto en la unión de las LDL.

Clase IV. Defecto de internalización, en el que la proteína llega a la superficie celular, une las LDL de manera normal, pero el receptor no internaliza las LDL. La forma heterocigota de la enfermedad se presenta con una frecuencia de 1/500 mientras que a la homocigota se le calcula una prevalencia de 1/100 000.

Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores de los individuos normales,  mientras que en los homocigotos, casi no se detecta actividad de receptor. El aclaramiento fraccional de LDL está reducido en los heterocigotos, mientras que en los homocigotos está muy reducido (casi al doble).

La captación de IDL por los hepatocitos también está afectada, por lo que una mayor cantidad de estas partículas se convierten en LDL. Parte del exceso de LDL es depositado en las paredes de las arterias, en los tendones  y en la piel en forma de xantomas y xantelasmas.

Los macrófagos aumentan la captación de LDL, mediante el receptor barredor o limpiador (scavenger) lo que resulta en un incremento de las LDL oxidadas, que parecen tener un mayor efecto aterogénico.

El dato clínico más relevante es el hallazgo de concentraciones elevadas de colesterol plasmático. En los adultos, las concentraciones suelen oscilar entre 7 y 10 mmol/L para el colesterol total y entre 5,7 y 8,3 mmol/L de LDL-colesterol.

Es posible realizar el diagnóstico en sangre del cordón umbilical con cifras de colesterol total de 2,6 mmol/L y de 1,6 mmol/L de LDL-colesterol.

Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser normales o con tendencia a estar disminuidas y los niveles de triglicéridos son normales, aunque algunos casos (10 %) de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica pueden presentar hipertrigliceridemia.

El diagnóstico definitivo en los laboratorios especializados, se hace mediante la confirmación del defecto genético o celular del receptor LDL.

Defecto familiar de la apoproteína B-100.

 Es un desorden autosómico dominante, también asociado con la incapacidad de unión de las partículas de LDL al receptor LDL. En este caso, el defecto no radica en el receptor LDL, sino en el ligando de la apoproteína  B-100, cuya afinidad por el receptor LDL está disminuida del 3 al 5 % de lo normal. Ello da por resultadouna disminución de la depuración de las partículas de LDL y un incremento en su concentración plasmática.

La frecuencia de esta mutación (B-3 500), en la que resulta sustituido un aminoácido arginina por glutamina, está calculada en el 0,08 % de la población general y, entre un grupo de sus portadores, se encontró un aumento promedio de 2,06 mmol/L en la concentración de colesterol plasmático.

Las manifestaciones clínicas son semejantes a las encontradas en la hipercolesterolemia familiar, con alta prevalencia de cardiopatía coronaria, y solo puede ser diferenciada de la hipercolesterolemia familiar mediante técnicas de biología molecular.

Hiperlipemia familiar combinada. Es un trastorno relativamente común, presente en el 1,5 % de la población general y da por resultado la elevación de las LDL, las VLDL o ambas, lo que pone de manifiesto los fenotipos II, IIa o IV. El riesgo aterogénico de este trastorno es elevado. Se encuentra hasta en el 10 % de los enfermos con cardiopatía coronaria prematura y del 0,5 al 2 % de la población general. Su herencia es autosómica compleja con gran penetrancia. Parece causado por la sobreproducción de apo B-100 asociada con VLDL, y con la presencia de LDL, pequeñas y densas, asociada con un aumento plasmático de apo B, triglicéridos y la reducción de HDL. La heterogeneidad fenotípica resulta de la variación en la subclase de LDL y la asociación con trastornos de la actividad de lipasa lipoproteica que hacen difícil el diagnóstico.

Hipercolesterolemia familiar poligénica.

Es una enfermedad genética, en la que parecen participar varias anormalidades del metabolismo de las LDL, que dan por resultado un aumento plasmático de LDL. Se considera el trastorno del metabolismo lipídico más frecuente. Entre las anormalidades reportadas se encuentran:

• Ligeros defectos del receptor LDL, apo B-100 defectiva,
• Aumento de la síntesis de apo B y la presencia del fenotipo E-4 de apo E.

Hiperapobetalipoproteinemia.

Se caracteriza por una sobreproducción de apolipoproteína B. Las manifestaciones

de la afección incluyen enfermedad cardíaca coronaria prematura, xantelasma, obesidad e hipertrigliceridemia, con frecuencia asociada con la diabetes mellitus o con la intolerancia a los carbohidratos.

La característica de esta enfermedad es el enriquecimiento en apo B de las LDL con un cociente LDL-colesterol/apo B menor que 1,2 (valor de referencia mayor que 1,4). Lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas. Si bien el tamaño de las partículas de LDL es heterogéneo, los individuos pueden ser clasificados en tres fenotipos, de acuerdo con el tamaño predominante de las LDL, mediante la electroforesis en gradiente de gel:

1. Fenotipo patrón A: partículas grandes (mayor que 26,3 nm de diámetro).

2. Fenotipo patrón B: partículas pequeñas (mayor que 25,8 nm de diámetro).

3. Fenotipo patrón I: partículas intermedias (entre 25,8 y 26,3 nm de diámetro).

El fenotipo B de partículas pequeñas y densas ha sido asociado en varios estudios con la enfermedad cardíaca coronaria. Estas partículas se asocian con concentraciones superiores de triglicéridos y menores de HDL. El potencial aterogénico parece estar relacionado con una mayor suceptibilidad a la oxidación, afinidad reducida por el receptor LDL y mayor afinidad por los proteoglicanos arteriales.

Deficiencia de lipasa lipoproteica.

Se trata de un desorden infrecuente (menor que 1 x 100 000), que se hereda con carácter autosómico recesivo. La enfermedad se debe a la ausencia o marcada deficiencia de la lipasa lipoproteica, lo que determina una persistencia prolongada de los quilomicrones en el plasma aun después de varios días con dieta libre de grasas o en ayunas.

Los individuos afectados muestran hiperquilomicronemia, hiperlipoproteinemia tipo I, con concentración de VLDL normal o ligeramente elevada. La concentración de triglicéridos plasmáticos se encuentra entre 11,3 y 45,2 mmol/L o aun más elevada.

Se presenta en la infancia o adolescencia con ataques recurrentes de dolor abdominal como consecuencia de pancreatitis, debida al aumento de quilomicrones en el plasma. Es característica la presencia de xantomas eruptivos, con predominio en las nalgas y en las regiones sensibles a la presión, hepatoesplenomegalia e infiltración de células espumosas en la médula ósea. En el fondo de ojo se encuentra lipemia retinalis. No se  produce aterosclerosis acelerada. Esta sintomatología permite el diagnóstico antes de los 10 años de edad y rara vez cursa libre de síntomas hasta los 30 o 40 años.

El diagnóstico se establece al comprobar altas concentraciones de triglicéridos plasmáticos y prueba de frío del plasma o suero positiva, que muestra una capa sobrenadante cremosa. En la electroforesis de lipoproteínas se constata la presencia de quilomicrones. La actividad lipolítica del plasma, luego de administrar heparina, está disminuida o ausente.

Deficiencia familiar de apoproteína C-II.

Enfermedad  autosómica recesiva, determinada por la ausencia de la apoproteína C-II, cofactor esencial para la actividad de la lipasa lipoproteica. Se presenta en la infancia.

Son características las crisis de pancreatitis; sin embargo, no se ha reportado ni xantomatosis ni hepatoesplenomegalia. En heterocigóticos se encuentra un discreto aumento de los triglicéridos, pero no presentan pancreatitis.

Se puede presentar como hiperlipoproteinemia tipo I ó V y prueba de frío positiva. El diagnóstico definitivo se determina al encontrar deficiencia de apoproteína C-II en la electroforesis de apoproteínas.

Hipertrigliceridemia mixta (hiperlipoproteinemia tipo V).

Está caracterizada por un aumento marcado de los triglicéridos, la presencia de turbidez y un sobrenadante cremoso a la prueba de frío del suerodebido a un exceso de VLDL y la presencia de quilomicrones.

El defecto primario parece radicar en una sobreproducción y metabolismo defectuoso de las VLDL y de los quilomicrones debido a un déficit de lipasa lipoproteica. Este es un cuadro diferente de la hiperlipoproteinemia tipo I en la que solo se encuentran quilomicrones. Parece estar relacionada con el grado de deficiencia de lipasa lipoproteica que en este caso es parcial.

Hipertrigliceridemia familiar (hiperlipoproteinemiatipo IV).

Es un desorden autosómico dominante asociado con moderada elevación de los triglicéridos.

Con frecuencia está asociado con obesidad, hiperinsulinemia, hiperglicemia, hiperuricemia e hipertensión. El consumo de alcohol la exacerba. Se asocia con bajas concentraciones de HDL, por lo que el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria está aumentado.

Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemiatipo III).

Es un trastorno multifactorial heredado con carácter autosómico recesivo, resultante

de la acumulación de remanentes de VLDL que no son removidos de manera adecuada, y que presentan características fisicoquímicas particulares. Esto hace que en el análisis electroforético se observen las llamadas ß-VLDL. También se acumulan remanentes de quilomicrones. El factor determinante parece ser la presencia del fenotipo E-2 de apoproteína E en los remanentes que no son aclarados con eficiencia.

Los hallazgos de laboratorio característicos son:

aumento del colesterol y triglicéridos plasmáticos, una banda ß-VLDL en la electroforesis de lipoproteínas y la identificación de la isoforma E2 de la apoproteína E.

HIPOLIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS

Las hipolipoproteinemias primarias son trastornos poco frecuentes del metabolismo de las lipoproteínas, ocasionados por la disminución o ausencia de una de las apoproteínas, resultado de la disminución de la concentración plasmática de una o varias lipoproteínas.

Abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig).

Esta enfermedad, de expresión en la infancia temprana y herencia autosómica recesiva, se caracteriza por la ausencia de apoproteína B-100 y la presencia de manifestaciones clínicas tempranas de malabsorción y acantocitosis eritrocitaria, y la aparición en la adolescencia de disminución de los reflejos tendinosos, ataxia, degeneración retiniana y esteatosis hepática. La ausencia de apo B-100 se expresa en el plasma por la ausencia de quilomicrones, de VLDL y de LDL y baja concentración de vitamina E. El diagnósticose establece cuando se observan concentraciones muy bajas de colesterol (menor que 1,5 mmol/L), triglicéridos (menor que 0,2 mmol/L) y ausencia de LDL-colesterol y apo B.

Hipobetalipoproteinemia.

Enfermedad rara, con un patrón de herencia autosómico dominante que, en su forma heterocigótica, cursa sin manifestaciones clínicas y se diagnostica por las bajas concentraciones de apo B, colesterol plasmático (entre 1,5 y 3,0 mmol/L),LDL-colesterol (entre 0,5 y 2,0 mmol/L) y la presencia de familiares afectados por la enfermedad.

La forma homocigótica presenta manifestaciones clínicas de malabsorción, ataxia, afectación de los reflejos tendinosos, degeneración retiniana y acantocitosis eritrocitaria. Hay disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol (menor que 1,5 mmol/L), triglicéridos (menor que 0,2 mmol/L) y de HDL.

Hipoalfalipoproteinemia (enfermedad deTangier).

Trastorno autosómico recesivo poco frecuente que se evidencia en la infancia y está caracterizado por bajas concentraciones de HDL-colesterol y deficiencia o ausencia de apo A-I. La concentración plasmática de colesterol es normal, y la de triglicéridos, normal o ligeramente aumentada.

En los homocigóticos se produce un aumento de la concentración de ésteres de colesterol en el tejido reticuloendotelial con adenopatías y, en especial, un aumento de volumen de las amígdalas, que toman un color amarillo-naranja; también se observa neuropatía periférica con toma sensitiva y motora.

La carencia de HDL se traduce en trastornos del metabolismo de otras lipoproteínas, en especial quilomicrones y VLDL, por la disponibilidad reducida de otras apolipoproteínas como la C-II.

Deficiencia de lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT).

La deficiencia de esta enzima puede presentarse de manera parcial o completa, con baja frecuencia poblacional y herencia autosómica recesiva.

Se caracteriza por la existencia de opacidades corneales desde la primera infancia. El transporte reverso del colesterol desde los tejidos periféricos se encuentra

afectado.

Aparece en dos formas clínicas: una con deficiencia completa de la actividad de la enzima, concentraciones normales de colesterol plasmático en la infancia,que aumenta en la adolescencia hasta la adultez, y concentraciones disminuidas de colesterol esterificado y HDL. Los triglicéridos, en principio normales, aumentan después de la adolescencia. Esta variante de la enfermedad evoluciona en la adultez a la insuficiencia renal. La variante en la que se observa deficiencia parcialde la actividad enzimática, muestra concentraciones plasmáticas de colesterol normales, triglicéridos normales o aumentados y HDL disminuido. No se constatadisminución del colesterol esterificado ni evoluciona a la insuficiencia renal.

HIPERLIPOPROTEINEMIAS SECUNDARIAS

Se consideran secundarias las hiperlipoproteinemias encontradas en asociación con otras enfermedades orgánicas o metabólicas. Las hiperlipoproteinemias más frecuentes son las asociadas con la obesidad y una dieta inadecuada, con diabetes mellitus, hipotiroidismo, enfermedades renales y hepáticas y con la ingestión de alcohol y medicamentos, tales como: estrógenos, ciclosporina, tiazidas y ß-bloqueadores. Obesidad. Esta enfermedad metabólica está asociada con el aumento de las VLDL y de los triglicéridos plasmáticos (fenotipo IV). El grado de hipertrigliceridemia está muy relacionado con el exceso de peso. El aumento de las VLDL, con frecuencia se asocia con un aumento de la síntesis, y a menudo se encuentran LDL pequeñas y densas, así como una disminución delas HDL. La pérdida de peso revierte las alteraciones de las lipoproteínas. Se ha encontrado una asociación entre obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión lipoproteínas arterial, hipertrigliceridemia y baja concentración de  HDL, denominado síndrome X o síndrome de Reaven.

Dieta. La dieta parece ser el factor no genéticomás influyente sobre la regulación de la concentración plasmática de los lípidos y las lipoproteínas que actúa en estrecha relación con los factores genéticos que potenciaránlos efectos negativos de una dieta inadecuada, de acuerdo con la carga genética individual.

Las dietas ricas en colesterol y en ácidos grasos saturados, aumentan la concentración de colesterol plasmático lo que provoca un aumento de las LDL.

Los ácidos grasos de configuración cis y los monoinsaturados disminuyen la concentración de LDL al facilitar la captación de las lipoproteínas por los receptores hepáticos. De manera adicional, los ácidos grasos polinsaturados reducen la concentración de HDL, mientras que el ácido oleico no influye o provoca un moderado aumento de las LDL.

Alcohol. El consumo de alcohol, aun en dosis moderadas, agrava la hipertrigliceridemia y se constata en el 80 % de los casos de alcoholismo. Esto da lugar a una hiperlipoproteinemia tipo IV por aumento de la síntesis de VLDL y por la acumulación de ácidos grasos que, a su vez, origina esteatosis hepática como resultado de la sobreproducción de acetil-CoA, producto de la oxidación hepática del alcohol. En el alcoholismo crónico puede presentarse hiperlipoproteinemia tipo V, con frecuencia asociada a pancreatitis aguda. A pesar de que la ingestión de alcohol en dosis moderadas produce un aumento de las HDL (lo que pudiera justificar su efecto protector sobre la cardiopatía isquémica coronaria), no es recomendable su consumo, por los efectos dañinos sobre otros órganos y tejidos.

Hipotiroidismo.

Las alteraciones de las lipoproteínas encontradas en el hipotiroidismo comprenden

los fenotipos II-a y II-b con aumento de LDL plasmática aislada o asociada con un aumento de VLDL. En el primer caso se señala como causa una disminución de la síntesis de los receptores hepáticos de LDL. En el segundo caso se le asocia una tasa catabólica reducida de las VLDL, aun en presencia de una tasa de síntesis hepática de VLDL reducida. Los individuos homocigóticos para apo E-2 pueden presentar un fenotipo III o disbetalipoproteinemia, si desarrollan un hipotiroidismo. 

Debe tenerse presente el diagnóstico de hipotiroidismo en pacientes con edad avanzada en los que no se aclare la causa o no haya respuesta al tratamiento de una hiperlipoproteinemia de estos tipos.

Enfermedades hepáticas. En el curso de la hepatitis viral o alcohólica se puede presentar hipertrigliceridemia moderada por una disminución de la actividad de la lipasa hepática y CLAT, y menor captación de las partículas residuales de quilomicrones y VLDL.

En la insuficiencia hepatocelular con reducción de la síntesis y secreción de VLDL, se presenta una disminución de LDL y, por consiguiente, una reducción de las concentraciones plasmáticas de  triglicéridos y de colesterol. Hay también disminución de HDL y Lp (a). En la cirrosis hepática se encuentran concentraciones muy disminuidas de colesterol.

En la colestasis se presenta un aumento del colesterol y de los triglicéridos plasmáticos, así como una disminución de HDL y la presencia de la lipoproteína llamada LP-X, que se caracteriza por un alto contenido de colesterol no esterificado, y cuya morfología la diferencia del resto de las lipoproteínas.

Diabetes mellitus. Las alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas en el curso de la diabetes presentan diferente expresión, de acuerdo con el tipo y estado metabólico del paciente.

En la diabetes mellitus isulinodependiente (DMID o tipo 1) se puede constatar un aumento de triglicéridos (VLDL) y colesterol (LDL) plasmáticos, con un predominio de partículas pequeñas y densas y una disminución de HDL. La magnitud de las alteraciones de las lipoproteínas guarda estrecha relacióncon el control metabólico de la enfermedad.

Además, la hiperglicemia es responsable de la glicosilación no enzimática de las LDL de mayor propensión a la oxidación, lo que favorece su captación por los macrófagos y su transformación en células espumosas. En situación de carencia marcada de insulina, se puede presentar un cuadro de fenotipo V, con marcado aumento de VLDL y de quilomicrones (lipemia diabética) que revierte con el tratamiento insulínico.

En la diabetes mellitus no isulinodependiente (DMNID o tipo 2) se observa un aumento de los triglicéridos plasmáticos por el aumento de la síntesis y cierta disminución del catabolismo de las VLDL, asociado con una disminución de las HDL (prevalencia entre el 20 y el 60 % en diferentes estudios). La hipertrigliceridemia se relaciona con los niveles de glicemia y con la obesidad, frecuente entre estos pacientes. Es, además, un factor que agrava la dislipoproteinemia del diabético, la que resulta entonces más frecuente y más severa. Las LDL pueden ser normales o ligeramente aumentadas y muestran, con mayor frecuencia, LDL pequeñas y densas.

Debe tenerse presente la posible existencia de un trastorno primario subyacente en los pacientes diabéticos, en los cuales las dislipoproteinemias nomejoren, aun con un estricto control metabólico.

Enfermedades renales. En la insuficiencia renal crónica, el hallazgo más frecuente es la hipertrigliceridemia; mientras que la concentración de colesteroles habitualmente normal o puede incluso estar disminuida, al parecer, por causa del mal estado nutricional en algunos pacientes. La alteración más precoz reportada es el aumento de apoproteínas C-III y disminución de C-II. La reducción de la actividad de la lipasa lipoproteica y de la lipasa hepática, condicionan un aclaración disminuido de las VLDL. Se ha hecho alusión a la presencia de un inhibidor de la lipasa que no se puede dializar por los métodos convencionales y sí por hemodiálisis de alto flujo. Se reporta también una moderada disminución del HDL-colesterol y la elevación de la concentración de lipoproteína (a), así como una mayor susceptibilidad a la oxidación de las LDL.

En pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua, se refieren mayores concentraciones de colesterol por causa de la glucosa del dializado. Todos estos factores puede que contribuyan a la reconocida aterosclerosisacelerada, observada con frecuencia, en los estadios finales de las enfermedades renales.

En el síndrome nefrótico predomina el aumentodel colesterol plasmático, debido a un aumento de la síntesis de apo B y colesterol, que se relaciona con ladisminución de la presión oncótica del plasma. Se señala que esta constituye un estímulo para la

trascripción del gen de apo B. No obstante, estudiosrecientes señalan una reducción del catabolismo de las LDL. En los casos severos, el aumento de los triglicéridos confiere a estos pacientes un fenotipo II-b, que parece estar causado por la disminución del catabolismo de las VLDL.

Hoy es aceptado que la hiperlipidemia es un factor que acelera la progresión de la lesión glomerular y de la insuficiencia renal, a la vez que se reconoce la importancia

de la reducción de la proteinuria, para reducir los niveles de LDL y Lp (a) en estos pacientes. Entre los pacientes sometidos a transplantes, esfrecuente la hipertrigliceridemia y en algunos casos se encuentra hipercolesterolemia. Se ha considerado que la terapéutica esteroidea y la ciclosporina son causantes de estas alteraciones. Los esteroides provocan resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y aumento de la síntesis de VLDL. La reducción de la ACTH parece disminuir la actividad del receptor LDL. Los pacientes tratados con ciclosporina tienen niveles de triglicéridos y de Lp (a) superiores a los tratados con prednisona y azathioprina. Es posible que la incorporación de la ciclosporina a laslipoproteínas interfiera con la remoción de las LDL del plasma. El efecto del tacrolimus (FK 506) sobreel metabolismo de los lípidos parece ser similar, aunque menos pronunciado que el de la ciclosporina.